Согласно сюжету, в середине XXI века отношения между США, Китаем и ЕС были на грани вооружённого конфликта. Предвидя это, американское правительство выдало корпорации Vault-Tec контракт на строительство сети убежищ, которые предназначались для социальных экспериментов над людьми, находящимися в изоляции, а также для сохранения части человечества в целях колонизации планеты после ядерной войны. Сеть из 122 убежищ по всей территории Америки была построена быстро, но туда попала лишь малая часть населения США.
Известен период незадолго до войны, так называемая «Война за ресурсы», когда государства боролись между собой за оставшиеся природные ресурсы. В ходе этого конфликта распалось Европейское Содружество. Также предпосылкой к войне послужило вторжение Китая на Аляску в 2066 году и аннексия захваченной территории Соединёнными Штатами.
23 октября 2077 года между США и Китаем произошла война, в ходе которой обе стороны провели ядерную бомбардировку противника. Конфликт продолжался два часа. Китайские межконтинентальные баллистические ракеты и стратегические бомбардировщики нанесли два удара по США. Первый удар пришёлся на западное побережье США. Второй удар произошёл примерно в 10:47 по вашингтонскому времени и был направлен на восточное побережье. Многие люди не реагировали на предупредительные сирены, считая их тренировочными.
Все убежища (кроме 12-го) закрылись и значительная часть тех, кто имел туда доступ, не смогли спастись. Американское правительство на время войны укрылось на нефтедобывающей вышке «Посейдон Ойл» в Тихом Океане, пережив таким образом войну. Платформа и правительство впоследствии стали известны как Анклав. Те, кто выжил без помощи убежищ, из оставшихся после войны средств создали небольшие поселения и города.
После бомбардировки всюду установился высокий уровень радиации. Крупнейшие города планеты и большая часть её населения были уничтожены. Радиоактивное загрязнение привело к различным мутациям людей и животных.
Согласно рассказчику, после войны почти все Убежища Волт-тек открылись, но люди, вышедшие наружу, обнаружили «лишь выжженный ад пустошей». Единственное Убежище, которое так ни разу и не было открыто, — Убежище 101. В нём впоследствии рождается главный герой игры; по мнению рассказчика, там же он проведёт всю свою жизнь, «ибо в Убежище 101 никто не войдёт и никто не выйдет».
Игровой мир охватывает Вашингтон (округ Колумбия), северо-восток Вирджинии и часть штата Мэриленд. Эта территория Америки теперь называется Столичной Пустошью. Там ведут борьбу между собой жители небольших городков, бандиты, мутанты, а также организованные группировки (такие как присутствующее и в предыдущих играх Братство Стали), преследующие собственные цели.
Сюжет Fallout 3 продолжает развитие событий серии игр Fallout, действие которых происходит в мире, медленно возрождающемся после ядерной войны 2077 года. Время действия игры — 2277 год, её события происходят через 36 лет после событий игры Fallout 2. Как и в предыдущих играх серии, в Fallout 3 фигурирует сеть подземных убежищ, построенная корпорацией Vault-Tec, как заявлялось, для спасения некоторой части населения Америки от последствий войны, хотя и вне убежищ присутствуют выжившие люди, находящиеся в гораздо меньшей безопасности.
Главный герой игры — Одинокий странник, с малых лет живший в убежище № 101. Хотя по его представлениям убежище с момента ядерной войны ни разу не открывалось, его отец однажды уходит наружу. Одинокий странник отправляется на его поиски, чтобы узнать причины ухода.
